Influenza: Vaccini ed Antivirali

(Circolare Influenza 2016/2017)

Influenza:
Mentre la maggior parte dei virus è stabile dal punto di vista antigenico, i virus influenzali A e B (in modo particolare l'A) alterano in maniera costante la loro struttura antigenica come indicato dai mutamenti della emoagglutinina (H) e della neuraminidasi (N) sulla superficie del virus. È essenziale che un vaccino efficace contenga le componenti H e N presenti nel ceppo o nei ceppi di virus circolanti. Ogni anno l'Organizzazione Mondiale della Sanità  raccomanda quali ceppi dovrebbero essere inclusi.

Epidemiologia:
L'influenza si manifesta come una malattia respiratoria a diffusione ampia e sporadica durante l'autunno e l'inverno ogni anno nei climi temperati. Epidemie, si verificano circa ogni 2-3 anni, per la maggior parte spesso causate dal virus dell'influenza "A" (H3 N2). I virus dell'influenza B causano tipicamente una malattia respiratoria lieve, ma possono causare importante morbilità  e mortalità  durante cicli epidemici che si verificano tipicamente ogni 3-5 anni. Sebbene la maggior parte delle epidemie sia stata causata da un singolo sierotipo in una determinata stagione, i differenti virus influenzali sono apparsi sequenzialmente in un luogo o sono apparsi simultaneamente, con un virus che predomina in un luogo e un altro virus che predomina in un altro. I ceppi indicati vengono coltivati nella cavità  allantoide di embrioni di pollo (per cui il vaccino è controindicato nei soggetti con allergia alle uova).

Vaccinazione:
I vaccini che includono i ceppi prevalenti di virus influenzali riducono l'incidenza di infezione tra i vaccinati quando corrispondono la H e/o la N dei ceppi immunizzanti e infettanti. Un'immunità  meno efficace si verifica quando si ha un'apprezzabile variazione antigenica nel ceppo virale emergente e la vaccinazione non fornisce alcuna protezione quando si verifica una mutazione antigenica maggiore, a meno che il vaccino non comprenda il nuovo ceppo. Il vaccino è preparato da fluidi allantoidei di embrione infettato con virus intero inattivato o da preparazioni di virioni incompleti ed è standardizzato nel fornire una specifica massa antigenica di H Comunque, sono in fase di studio altri metodi per la preparazione, tra questi l'H e la N purificati da proteine prodotte con tecniche di DNA ricombinante. I vaccini con virus vivo attenuato somministrati per via intranasale hanno recentemente mostrato di produrre immunità  con una semplice e ben tollerata somministrazione. Essi suscitano la formazione di anticorpi secretori a livello della porta di entrata del virus e possono fornire una protezione addizionale mediante risposte immunologiche (p. es., linfociti T citotossici) indotti da proteine interne virali. I vaccini hanno di media una efficacia, del 68%.


VACCINI CEPPI
2010-2011 A/California/7/2009 (H1N1)
A/Perth/16/2009 (H3N2)
B/Brisbane/60/2008
2011-2012

A/California/7/2009 (H1N1)
A/Perth/16/2009 (H3N2)
B/Brisbane/60/2008 

2012-2013

A/California/7/2009 (H1N1)
A/Victoria/361/2011 (H3N2)
B/Wisconsin/1/2010

2013-2014

A/California/7/2009 (H1N1)pdm09
A/Victoria/361/2011 (H3N2); A/Texas/50/2012 (H3N2)
B/Massachusetts/2/2012

2014-2015

A/California/7/2009 (H1N1)

A/Texas/50/2012 (H3N2)

B/Massachusetts/2/2012 

2015-2016
A/California/7/2009 (H1N1)pdm09
A/Switzerland/9715293/2013 (H3N2)
B/Phuket/3073/2013 (lineaggio B/Yamagata)
2016-2017
A/California/7/2009 (H1N1)pdm09;
A/Hong Kong/4801/2014 (H3N2)
B/Brisbane/60/2008 (lineaggio B/Victoria)

Statistiche:
Picco settimanale massimo di incidenza: 14,59%
(0-4 anni: 30,04% / >65 anni 8,5%)
Indicenza dei ceppi: A/H3N2=72% A/H1N1=10% tipo B=26%
(sporadici: A/H1N2, A/H1)


In Italia, per la vaccinazione antinfluenzale sono disponibili i seguenti tipi di vaccino:

* vaccino split, contenente virus influenzale frammentato
* vaccino virosomale
* vaccino adiuvato
* vaccino a subunità, contenente solo gli antigeni di superficie purificati, emoagglutinina e neuraminidasi.

I vaccini a subunità, in virtù della loro estrema tollerabilità, sono particolarmente indicati per l'immunizzazione dei bambini e di adulti che abbiano presentato episodi reattivi in seguito a precedenti somministrazioni di vaccino antinfluenzale; i vaccini adiuvati sono indicati, attualmente, per la vaccinazione degli ultrasessantacinquenni.

Somministrazione
Il periodo ottimale per l'avvio delle campagne di vaccinazione antinfluenzale è, per la nostra situazione climatica e per l'andamento temporale mostrato dalle epidemie influenzali in Italia, quello autunnale, a partire dalla metà  di ottobre fino alla fine di novembre. Un anticipo della somministrazione del vaccino antinfluenzale potrebbe, soprattutto nelle persone anziane che presentano risposte immunitarie meno valide, avere come conseguenza un declino del titolo anticorpale proprio in corrispondenza del picco epidemico stagionale. La vaccinazione antinfluenzale rimane comunque un efficace mezzo protettivo anche se effettuata in periodi successivi a quello ottimale, soprattutto laddove situazioni particolari la rendessero opportuna per alcuni soggetti (viaggi internazionali, comparsa di focolai di infezioni aviaria in allevamenti). Poichè la maggior parte della popolazione è stata, con tutta probabilità, infettata dai virus influenzali A/H3N2, A/H1N1 e B nel corso degli ultimi anni, una sola dose di vaccino antinfluenzale è sufficiente per i soggetti di tutte le età, con esclusione dell'età  infantile.

Per i bambini al di sotto dei 9 anni di età , mai vaccinati in precedenza, si raccomandano due dosi appropriate per l'età  di vaccino antinfluenzale, da somministrare a distanza di almeno quattro settimane per assicurare una soddisfacente risposta immunitaria; la seconda dose di vaccino dovrebbe preferibilmente essere somministrata entro la fine di novembre, primi giorni di dicembre. Il vaccino antinfluenzale va somministrato per via intramuscolare ed è raccomandata l'inoculazione nel deltoide per tutti i soggetti di età  superiore a 9 anni; nei bambini e nei lattanti la sede raccomandata è la faccia antero-laterale della coscia. Il vaccino antinfluenzale può essere somministrato contemporaneamente ad altri vaccini, sia pediatrici che per l'età  adulta, utilizzando sedi corporee e siringhe diverse. Il vaccino antinfluenzale deve essere conservato a temperature comprese tra +2°C e + 8°C, e non deve essere congelato.


Controindicazioni
Il vaccino antinfluenzale non dovrebbe essere somministrato a: - lattanti al di sotto dei sei mesi, per l'elevata incidenza di reazioni febbrili in questo gruppo di età  - soggetti che abbiano manifestato reazioni di tipo anafilattico alle proteine dell'uovo o ad altri componenti del vaccino, a meno di una attenta valutazione dei benefici in confronto ai possibili rischi e tenendo conto della possibilità  di ricorrere, in caso di effettiva necessità, alla chemioprofilassi con agenti antivirali, qualora la vaccinazione sia ritenuta necessaria, va somministrata in ambiente protetto ed è più opportuno utilizzare i vaccini a subunità  - soggetti che hanno sviluppato severe reazioni a vaccino antinfluenzale nel passato - soggetti che hanno manifestati sindrome di Guillain Barrè entro 6 settimane dalla somministrazione di vaccino antinfluenzale. La condizione di sieropositività per HIV non costituisce di per sè una controindicazione alla somministrazione della vaccinazione antinfluenzale.

Precauzioni
La vaccinazione antinfluenzale deve essere rinviata in caso di manifestazioni febbrili in atto. Persone con alterazioni dell'immunocompetenza per effetto di trattamenti immunosoppressori possono rispondere in maniera non ottimale alla vaccinazione antinfluenzale; pertanto sarebbe opportuno, quando possibile, differire la vaccinazione finchè non sia trascorso almeno un mese dall'interruzione del trattamento. è comunque opportuna una attenta valutazione del rischio di contrarre un'infezione influenzale, che in tali persone potrebbe avere un decorso più serio e complicato che in altri, rispetto al rischio di una risposta sub-ottimale. Il trattamento con cortisonici per uso locale o per uso sistemico a basso dosaggio non costituisce un motivo per differire la vaccinazione antinfluenzale. Nei soggetti con malattie autoimmuni il vaccino antinfluenzale va somministrato solo dopo attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio.
Fonte: Ministero della salute Circolare del 5 agosto 2005 "Prevenzione e controllo dell'influenza: raccomandazioni per la stagione 2005-2006"


Pazienti a rischio per i quali è raccomandata la vaccinazione:
1) Anziani con età  superiore ai 65 anni
2) Soggetti che presentano una delle seguenti condizioni:
* malattia respiratoria cronica (comprese broncopneumopatia cronica ostruttiva e asma) che richiede un trattamento medico continuo (ma avvertenze dello zanamavir);
* cardiopatia significativa (esclusa ipertensione);
* immunosoppressione;
* diabete mellito.
3) Operatori sanitari


INFLUENZA AVIARIA

Virus tipo A H5N1
Riserve naturali dei diversi sottotipi di virus dell'influenza aviaria sono le anatre selvatiche, identificate come fonte di contagio per il pollame da allevamento, (polli e tacchini), particolarmente suscettibile alla malattia. Nei Paesi asiatici, un ruolo preminente alla diffusione del virus è stato identificato nella vendita di pollame vivo ai mercati. Inoltre, i virus si possono trasmettere da azienda ad azienda tramite i mezzi meccanici, gli attrezzi e strumenti contaminati, le macchine, i mangimi, le gabbie, o perfino gli indumenti degli operatori. Si conoscono almeno quindici sottotipi di virus influenzali che infettano gli uccelli, anche se tutte le epidemie di influenza altamente patogenica sono state causate da virus di tipo A dei sottotipi H5 e H7. I virus del sottotipo H9 sono solitamente a bassa patogenicità . A seconda del tipo di proteina combinata con il virus (da N1 a N9), il virus acquisisce una denominazione diversa (H5N1, H7N2 ecc).

Rischio di contagio per l'uomo

Nelle epidemie recenti, a partire dal 2003, è stata documentata la capacità  di questo virus di contagiare direttamente anche gli esseri umani, causando forme acute di influenza che in molti casi hanno portato a morte. Il rischio principale, che fa temere l'avvento di una nuova pandemia dopo le tre che si sono verificate nel corso del XX secolo (1918, 1957, 1968), è che la compresenza del virus aviario con quello dell'influenza umana, in una persona infettata da entrambi, faciliti la ricombinazione di H5N1 e lo renda capace di trasmettersi nella popolazione umana. l momento al virus responsabile dell'influenza aviaria, l'H5N1, manca l'ultimo requisito in grado di creare una pandemia umana: il contagio interumano. Solo in un caso, ad oggi, è stato documentato questo tipo di trasmissione, evento pericoloso in quanto le probabilità  che si verifichino mutazioni 'adattivè del virus aumenta di pari passo al numero di infezioni umane. Per scongiurare l'emergenza, in attesa di un vaccino per cui ci vorranno almeno 4 mesi dall'isolamento del virus responsabile della pandemia, si dovrà  far ricorso ai farmaci antivirali in grado di ridurre di un paio di giorni la sintomatologia, impedendo l'ulteriore replicazione di questo virus.

I Provvedimenti in Italia

ETICHETTE - Inoltre, per un'adeguata informazione del consumatore, sarà  obbligatoria l'etichettatura delle carni fresche di volatili da cortile. Nell'etichetta verranno individuati l'origine, l'allevamento di provenienza, la data e il numero di lotto dello stabilimento di macellazione e di sezionamento, come avviene già  per le carni bovine.
CENTRO DI SORVEGLIANZA - Il ministro della Salute ha inoltre annunciato un provvedimento legislativo per l'istituzione del centro nazionale per il coordinamento delle crisi in materia di sanità  animale, il rinforzo della sorveglianza umana nei porti e negli aeroporti italiani e il potenziamento dell'organico dei Nas, il Nucleo antisofisticazioni dei carabinieri.
VACCINI E FARMACI - Il ministro della Salute ha inoltre dichiarato che il Ministero ha stipulato contratti per 5,4 milioni di euro con alcune ditte impegnate nella produzione di vaccino influenzale pandemico. I contratti dovrebbero assicurare il diritto alla fornitura di circa 36 milioni di dosi di vaccino contro un virus pandemico. Questi vaccini sarebbero prodotti e consegnati entro 3-4 mesi dalla dichiarazione di pandemia effettuata dall'Organizzazione mondiale della sanità . Il Ministero ha già  acquistato 185mila cicli terapeutici utili ad una prima risposta di emergenza e si intende procedere, con un provvedimento, all'acquisto per la parte statale i farmaci sufficienti al trattamento del 10% della popolazione italiana, vale a dire circa 6 milioni di cittadini.

ANTIVIRALI PER LA PROFILASSI E LA CURA DELL'INFLUENZA

Amantadina: Mantadan 100mg 20cpr (Fascia C)

È un farmaco Antiparkinson efficace contro il virus dell'influenza A, inefficace contro il virus dell'influenza B.
Induce protezione antivirale nel 50-70% dei soggetti esposti al virus.

Meccanismo d'azione: azione antivirale: mancato riconoscimento dei recettori cellulari da parte del virus. Azione antiparkinson: inibizione del reuptake della dopamina a livello centrale.
Farmacocinetica: per raggiungere lo steady-state possono essere necessari anche 9 giorni. I valori di picco plasmatico sono 1,5 volte maggiori nei giovani rispetto agli anziani.
Indicazioni terapeutiche: profilassi antinfluenzale. indicata nel trattamento dell'influenza ai primi sintomi.

Controindicazioni: insufficienza renale ed epatica, ipotensione ortostatica, disturbi psichiatrici. Insufficienza cardiaca congestizia, ulcera peptica. Al di sotto di 1 anno.
Posologia: profilassi del'influenza di tipo A. La terapia deve durare 7-10 giorni in caso di singola esposizione al contagio, per 6 settimane (fino massimo di a 90 giorni) nel caso di epidemia influenzale.
Adulti: 1 cpr 2 volte al dì - Anziani 1 cpr 1 volta al dì - Bambini (1-9 anni): 4-8mg/Kg/die in 2-3 somministrazioni fino ad un massimol di 150mg/die.
Trattamento del'influenza di tipo A: somministrare le stesse dosi per 5-7 giorni iniziando al più presto alla comparsa dei primi sintomi.
Effetti collaterali: Centrali: irritabilità , nervosismo, ansia, depressione, difficoltà  di concentrazione e di linguaggio, cefalea, bbrividi, insonnia, visione confusa, capogiri, letargia, psicosi, convulsioni. Cardiovascolari: ipotensiione ortostatica, scompenso cardiiaco congestizio. Respiratori: dispnea. Renali: ritenzione urinaria
Interazioni: stimolanti SNC: la contemporanea somministrazione può portare a convulsioni. Antispastici: incubi, allucinazioni, confusione.
Avvertenze: cautela nella somministrazione contemporanea di diureticii tiazidici -> ridurre la dose di Amantadina. Può provocare sonnolenza.

Rimantadina: non in vendita in Italia

Zanamivir: Relenza 20 dosi da 5mg (Fascia C)

Efficace contro il virus dell'influenza A e B. Trattamento e prevenzione dell'influenza

Indicazioni: Trattamento dell'influenza A e B entro 48 ore dall'esordio dei sintomi, in presenza di una situazione endemica nella comunità .
Avvertenze: Anziani; asma e broncopneumopatia cronica ostruttiva (rischio di broncospasmo - dovrebbero essere disponibili broncodilatatori a breve durata di azione; evitare nell'asma grave se non sono possibili un controllo stretto e misure appropriate per trattare il broncospasmo); malattie croniche non controllate; altri farmaci per via inalatoria dovrebbero essere somministrati prima dello zanamivir; gravidanza
Controindicazioni: Allattamento.
Effetti indesiderati: Disturbi gastroenterici; di rado segnalati broncospasmo, difficoltà  respiratoria e rash cutanei.
Posologia: Per inalazione della polvere, 10 mg 2 volte al giorno per 5 giorni; bambini: sotto i 12 anni, uso sconsigliato

Oseltamivir: Tamiflu cpr da 75mg

Efficace contro il virus dell'influenza A e B. Trattamento e prevenzione dell'influenza

Trattamento dell'influenza negli adulti e nei bambini di un anno di età  o più, che manifestino i sintomi tipici dell'influenza, quando il virus dell'influenza sta circolando nella comunità. Il trattamento si è dimostrato efficace quando è iniziato entro due giorni dalla comparsa dei primi sintomi. Questa indicazione si basa sugli studi clinici condotti su casi di influenza verificatisi spontaneamente, nei quali l'infezione prevalente era da influenza A

Prevenzione dell'influenza - Prevenzione post-esposizione negli adulti e negli adolescenti di 13 anni di età  o più dopo contatto con un caso di influenza diagnosticato clinicamente quando il virus dell'influenza sta circolando nella comunità. - L'uso appropriato di Tamiflu per la prevenzione dell'influenza deve essere definito caso per caso in base alle circostanze e alla popolazione che necessita della protezione. In condizioni eccezionali (per esempio in caso di discrepanza tra il ceppo virale circolante e quello presente nel vaccino, e in presenza di una pandemia) si può prendere in considerazione una prevenzione stagionale negli adulti e negli adolescenti di 13 anni di età o più. Tamiflu non è un sostituto della vaccinazione antinfluenzale. L'uso di antivirali per il trattamento e la prevenzione dell'influenza deve essere basato sulle raccomandazioni ufficiali, prendendo in considerazione la variabilità  dell'epidemiologia e l'impatto della malattia nelle diverse aree geografiche e nelle varie popolazioni di pazienti. 4.2 Posologia e modo di somministrazione Posologia e modo di somministrazione Tamiflu capsule e Tamiflu sospensione sono formulazioni bioequivalenti; le dosi di 75 mg possono essere somministrate con una capsula da 75 mg oppure con una dose da 30 mg più una dose da 45 mg di sospensione. Gli adulti, gli adolescenti o i bambini (di peso > 40 kg) che non sono in grado di deglutire le capsule possono assumere dosi appropriate di Tamiflu sospensione. Trattamento dell'influenza Il trattamento deve essere iniziato al più presto possibile, entro i primi due giorni dalla comparsa dei sintomi influenzali.

Controindicazioni: ipersensibilità all'Oseltamivir fosfato o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Effetti indesiderati: Trattamento dell'influenza negli adulti e negli adolescenti: 2107 pazienti hanno preso parte agli studi di fase III per il trattamento dell'influenza. Gli effetti indesiderati più frequentemente riportati sono stati nausea, vomito e dolore addominale. La maggior parte di questi eventi sono stati riferiti una sola volta, durante il primo o il secondo giorno di trattamento e si sono risolti spontaneamente entro 1-2 giorni. Nella tabella sottostante sono riportati tutti gli eventi che sono stati riferiti comunemente (cioè con un'incidenza di almeno l'1% indipendentemente dalla causa) dai soggetti che ricevevano 75 mg di oseltamivir due volte al giorno.

Trattamento dell'influenza negli anziani: in generale, il profilo di sicurezza nei pazienti anziani era simile a quello degli adulti fino a 65 anni di età : l'incidenza della nausea era inferiore nelle persone anziane trattate con oseltamivir (6,7 %) rispetto a quelle trattate con placebo (7,8 %) mentre l'incidenza del vomito era superiore in quelle che avevano ricevuto oseltamivir (4,7 %) rispetto al placebo (3,1 %). Il profilo degli eventi avversi negli adolescenti e nei pazienti con malattie cardiache e/o respiratorie croniche era qualitativamente simile a quello dei giovani adulti sani.

Prevenzione dell'influenza: negli studi di prevenzione, nei quali il dosaggio di oseltamivir era 75 mg una volta al giorno per un periodo massimo di 6 settimane, gli eventi avversi più comunemente riportati nei soggetti trattati con Oseltamivir rispetto ai soggetti trattati con placebo (in aggiunta agli eventi elencati nella tabella sottostante) sono stati: dolori, rinorrea, dispepsia e infezioni delle vie aeree superiori. Non ci sono state differenze clinicamente rilevanti nel profilo di sicurezza dei pazienti anziani che hanno ricevuto oseltamivir o placebo, in confronto alla popolazione più giovane.


Conclusioni

Vaccino
È l'unica arma altamente efficace contro le infezioni virali. Allo stato attuale non abbiamo vaccini per il virus dell'influenza aviaria, in quanto non si è ancora creato l'ibrido adattato all'uomo.

Antivirali
Sono farmaci in grado di prevenire e curare, con parziale efficacia, le infezioni virali. Gli antivirali Amantadina e Rimantadina sono preparati antivirali di uso piuttosto limitato anche in considerazione della scarsa conoscenza esistente sulla loro reale efficacia e sicurezza. L'Amantadina e la Rimantadina provocano nervosismo, insonnia o altri effetti collaterali a carico del SNC in circa il 10% delle persone. Le reazioni avverse sono dose correlate e sono più frequenti con l'Amantadina che con la Rimantadina; questi sono maggiori negli anziani e nei soggetti con malattie del SNC o con anomalie delle funzioni renali; la resistenza a farmaci si verifica frequentemente.
N.B. In Cina, dove l'Amantadina è stata largamente adoperata come additivo nel mangime dei polli, sono stati isolati ceppi A/H5N1 resistenti

- Nel trattamento vero e proprio dell'influenza, l'Amantadina riduce di un giorno la durata della febbre (IC al 95%*: da 0,7 a 1,3).
- La Rimantadina dimostra un'efficacia paragonabile, ma il numero di studi è inferiore e i risultati per quanto riguarda la prevenzione non sono statisticamente significativi.
- Sia l'Amantadina che la Rimantadina inducono significative reazioni avverse a livello gastrointestinale. Le reazioni avverse a carico del sistema nervoso centrale e le interruzioni di trattamento a causa delle reazioni avverse sono significativamente più frequenti con Amantadina che non con Rimantadina.
- Amantadina e Rimantadina dimostrano un'efficacia analoga nel trattamento dell'influenza di tipo A negli adulti sani, anche se la seconda provoca minori reazioni avverse rispetto alla prima. La Rimantadina non è in vendita in Italia.

Gli antivirali Zanamivir e Oseltamivir hanno lo stesso meccanismo d'azione in quanto sono entrambi inibitori delle neuramidasi. Lo Zanamivir non è sperimentato in bambini al di sotto dei 12 anni, mentre l'Oseltamivir è stato sperimentato in bambini al di sopra di 1 anno. Lo Zanamivir si assume per via inalatoria (controindicato nell'asma, nella broncopneumopatia cronica e nei soggetti allergici) mentra l'Oseltamivir si assume per via orale in compresse. Pare siano stati isolati ceppi di H5N1 resistenti all'Oseltamivir.

Gli abituali consumi di questi antivirali sono particolarmente bassi e quindi le loro linee produttive sono esigue e insufficienti a soddisfare grandi richieste. Già  da ora è molto difficile reperire tali farmaci. In caso di pandemia le industrie farmaceutiche detentrici dei brevetti si sono già  dimostrate disponibili alla cessione temporanea dei permessi ad altre industrie per poter cercare di soddisfare le richieste. Appena nascerà il ceppo virale ibrido dell'H5N1 (il virus capace di contagiarsi da uomo a uomo) partiranno le produzioni di vaccino che richiederanno probabilmente 4 mesi e che comunque non saranno sufficienti per l'intera popolazione. Sappiamo che questo malaugurato evento prima o poi accadrà  ma ignoriamo quando. Per ora le uniche persone che corrono seri rischi sono gli individui a stretto contatto con volatili infetti.

È buona norma, ora più che mai, cercare di mantenere il sistema immunitario alla massima efficienza. Alcune semplici norme dietetiche, e di comportamento, possono essere di grande aiuto. Per maggiori informazioni contattate il vostro medico e/o farmacista di fiducia.